PONTOS-CHAVE

- A doença cardiovascular continua a ser a causa número um de morte nos Estados Unidos.
- A doença arterial coronariana é a principal doença do sistema cardiovascular; esta doença aumenta muito o risco de dano cardíaco por isquemia-reperfusão (isto é, ataque cardíaco). O dano por isquemia-reperfusão no coração ocorre devido ao bloqueio transitório do fluxo sanguíneo coronariano seguido pela restauração deste fluxo.
- O exercício regular diminui o risco de desenvolvimento da doença arterial coronariana e reduz o dano cardíaco durante um episódio de isquemia-reperfusão.
- O mecanismo para explicar a proteção induzida pelo exercício contra o dano por isquemia-reperfusão (chamado de "cardio-proteção") é desconhecido, mas, pode estar associado ao aumento das proteínas do choque térmico e de antioxidantes no coração.
- Pesquisas realizadas em animais sugerem que a suplementação com antioxidantes nutricionais reduz o dano cardíaco induzido por isquemia-reperfusão.
- São necessárias pesquisas adicionais para determinar se os antioxidantes dietéticos podem fornecer proteção ao miocárdio em humanos.

INTRODUÇÃO

A doença cardiovascular (doenças do coração e dos vasos sanguíneos) continua sendo a causa número um de morte nos Estados Unidos assim como em outros países desenvolvidos. Portanto, encontrar maneiras para reduzir a mortalidade por doença cardiovascular continua sendo uma importante meta de saúde pública. Neste aspecto, numerosos estudos revelam que o exercício regular é cardio-protetor. Por exemplo, estudos epidemiológicos indicam que indivíduos fisicamente ativos apresentam menor incidência de ataques cardíacos quando comparados com sedentários (Lee et al., 1995). Além disso, estas pesquisas também demonstram que a taxa de sobrevida de vítimas de ataque cardíaco é maior em indivíduos fisicamente ativos em comparação com sedentários (Berlin & Colditz, 1990).
Além dos efeitos cardio-protetores do exercício regular, existe também um interesse crescente pela suplementação nutricional com antioxidantes, como estratégia para proteger o coração durante o ataque cardíaco. De fato, o papel cardio-protetor dos antioxidantes dietéticos é um campo de pesquisa que têm se expandido rapidamente. O objetivo desta revisão é resumir nosso conhecimento atual sobre os efeitos cardio-protetores do exercício e dos antioxidantes dietéticos.

REVISÃO DA LITERATURA
Doença Cardiovascular: Uma visão geral

Embora existam numerosas doenças cardiovasculares, a doença arterial coronariana (DAC) permanece a causa número um de morte devido a desordens cardiovasculares. A DAC é causada pelo acúmulo de placas (isto é, acúmulo de colesterol, cálcio e tecido fibroso) no interior do vaso coronariano (Barrow, 1992). Este acúmulo resulta em estreitamento das artérias coronárias (estenose) que diminui a chegada do oxigênio ao coração devido à redução do fluxo sanguíneo coronariano.

Os eventos que levam ao dano cardíaco durante um ataque cardíaco começam com um bloqueio transitório nos vasos sanguíneos coronarianos, que normalmente é causado por um coágulo sanguíneo desencadeado pela estenose coronariana. Esta redução no fluxo sanguíneo para o coração é chamada de isquemia e é caracteristicamente seguida pela restauração deste fluxo (reperfusão) quando o coágulo é dissolvido. Embora, geralmente conhecido como ataque cardíaco, o processo completo de isquemia seguido de reperfusão resulta em dano cardíaco, ao qual refere-se tecnicamente como dano de isquemia-reperfusão (I-R). A magnitude do dano cardíaco que ocorre durante um episódio de I-R depende da duração da isquemia, isto é, um período de isquemia mais longo resulta em dano cardíaco maior. Por exemplo, a duração relativamente curta da isquemia (ex.5 minutos) não resulta em dano cardíaco permanente, mas pode deprimir a função cardíaca por 24-48 horas após o episódio. Por outro lado, uma isquemia de longa duração (>20 minutos) promove dano cardíaco permanente (isto é, morte celular), resultando em infarto do miocárdio (Downey, 1990). A gravidade do infarto do miocárdio é significante porque as células musculares cardíacas não são capazes de se regenerar; portanto, após o infarto do miocárdio, há uma diminuição permanente da capacidade de bombeamento do coração.

Apesar da complexidade do mecanismo(s) celular responsável pelo dano cardíaco induzido pela I-R, recentemente têm sido descritos fatores essenciais que promovem a lesão celular induzida pelo I-R. Evidências experimentais indicam que diversos fatores inter-relacionados, incluindo a produção de radicais livres, sobrecarga de cálcio, catabolismo protéico, dano da membrana celular e ativação de leucócitos (células brancas), contribuem para o dano por I-R. Conjuntamente, estes fatores promovem dano cardíaco, que pode levar ao infarto do miocárdio (Bolli & Marban, 1999; Granger & Korthius, 1995).

Exercício e a Prevenção de Doenças Cardiovasculares

Diversos estudos epidemiológicos indicam que a atividade física regular reduz o risco de mortalidade cardiovascular, independente de outras modificações no estilo de vida, tais como a dieta e o tabagismo (Berlin & Colditz, 1990; Lee et al., 1995; Paffenbarger et al., 1986). Além disso, a proteção associada ao exercício, contra a doença cardiovascular, segue uma relação de dose-resposta; o risco de morte por doença cardiovascular começa a diminuir progressivamente quando o gasto energético total devido à atividade física aumenta de 500 a 3500 kcal/semana. (Paffenbarger et al., 1986). Estes dados sustentam fortemente a idéia de que o aumento da atividade física tem efeito protetor contra a doença do coração.

Embora aumentar o gasto energético total com exercício seja importante na prevenção da doença do coração, será que a intensidade do exercício também desempenha algum papel? A resposta para esta questão parece ser "sim". Por exemplo, Lee et al. (1995) relataram que somente o gasto energético durante a atividade física de intensidade relativamente alta (>5-6 vezes a taxa metabólica de repouso, ex: corrida lenta, natação recreacional, cortar a grama com cortador manual) estava associado com a redução de mortes relacionadas à doença cardiovascular em adultos do sexo masculino. Uma forte associação entre a intensidade do exercício e a redução da mortalidade por doença cardiovascular também tem sido sustentada em outros estudos (Shephard & Balady, 1999).

Exercício e Risco Reduzido para Doença Cardiovascular: Mecanismos Biológicos

O mecanismo biológico responsável pela proteção induzida pelo exercício contra a doença cardiovascular continua a ser investigado. Sob esse aspecto, está claro que o exercício regular reduz diversos fatores de risco para doença cardiovascular, incluindo hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, perfil lipídico, risco de trombose (coágulo sanguíneo) e disfunção endotelial (vaso sanguíneo) (Shephard & Balady, 1999). Por esta razão, parece que a associação entre o exercício e as reduzidas taxas de mortalidade por doença cardiovascular é devida à redução de um ou mais fatores de risco.

Proteção Induzida pelo Exercício Contra o Dano Cardíaco Durante a Isquemia-Reperfusão

Embora esteja claro que o exercício regular reduz o risco do desenvolvimento de doença cardiovascular, também está confirmado que o treinamento melhora a tolerância do miocárdio à I-R (Bowles et al., 1992; Demirel et al., 2001; Hamilton et al., 2001; Powers et al., 1998). Esta cardio-proteção mediada pelo exercício é observada na isquemia durante um período com duração moderada (isto é, 5-20 minutos) e longa duração (isto é, > 20 minutos). Especificamente, estudos recentes indicam que o treinamento de endurance reduz os danos do miocárdio resultantes do episódio de I-R (Demirel et al., 2001; Powers et al., 1998).

Mecanismos de Cardio-proteção Induzidos pelo Exercício

No momento, os mecanismos envolvidos na proteção induzida pelo exercício do miocárdio contra o dano I-R são desconhecidos. Entretanto, ao menos três principais mecanismos poderiam explicar o efeito cardio-protetor do exercício: 1) melhora da circulação colateral; 2) indução das proteínas do choque térmico (heat shock proteins) no miocárdio; 3) melhora da capacidade antioxidante do miocárdio. Embora o desenvolvimento da circulação colateral possa ocorrer em algumas espécies de animais após muitos meses de treinamento de endurance, evidências indicam que os efeitos benéficos do exercício em curto tempo não são decorrentes do desenvolvimento de vasos sanguíneos colaterais (Yamashita et al., 1999). Assim, por eliminação, parece que a cardio-proteção induzida pelo exercício associada ao treinamento de endurance de curto período é decorrente a um aumento nos níveis de proteínas do choque térmico do miocárdio e/ou ao aumento de antioxidantes.

As proteínas desempenham um importante papel na manutenção da homeostase em células cardíacas e em outras células. O dano às proteínas existentes ou a síntese protéica prejudicada durante a I-R resulta em um distúrbio da homeostase celular. Para combater este tipo de distúrbio, as células respondem por meio da síntese de um grupo de proteínas chamadas de "proteínas de choque térmico" (heat shock proteins). Estas proteínas são induzidas por diversas condições de estresse, incluindo temperatura corporal elevada e exercício prolongado (Powers et al., 1998). De forma significativa, numerosos estudos indicam que níveis celulares aumentados de proteínas de choque térmico podem proteger contra o dano cardíaco por I-R (Hutter et al., 1994; Marber et al., 1995).

Apesar de um aumento das proteínas de choque térmico no miocárdio, induzido pelo exercício, seja um mecanismo potencial para explicar a cardio-proteção associada com o exercício, um estudo recente indica que o treinamento em ambiente frio fornece cardio-proteção durante o dano por I-R, mas não eleva os níveis das proteínas de choque térmico no miocárdio (Hamilton et al., 2001). Desta maneira, enquanto aumentos das proteínas de choque térmico do miocárdio podem promover melhora da função pós-isquêmica, outros mecanismos poderiam também ser responsáveis pela cardio-proteção induzida pelo exercício.

A melhora da proteção contra a lesão cardíaca mediada por radicais livres é outro potencial mecanismo para explicar a cardio-proteção induzida pelo exercício durante um episódio de I-R. Os radicais livres são moléculas altamente reativas que são produzidas durante o I-R no miocárdio. De fato, está claro que os radicais livres desempenham um papel chave no dano do miocárdio durante a I-R (Downey et al., 1990). Os antioxidantes são moléculas capazes de remover os radicais livres e, portanto, previnem as lesões celulares mediadas por radicais livres. As células contêm naturalmente diversos antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos. As principais defesas antioxidantes enzimáticas incluem a superóxido dismutase, a glutationa peroxidase e a catalase. Importantes defesas não enzimáticas são compostos tais como glutationa e as vitaminas E e C. Cada um desses antioxidantes é capaz de neutralizar os radicais livres e prevenir da lesão celular.

Atualmente sabe-se que o exercício pode elevar os antioxidantes no miocárdio (Powers et al., 1993, 1998). Além disso, nova evidência revela que tão somente 1 a 3 dias de exercício pode elevar os níveis da enzima antioxidante superóxido dismutase do miocárdio (Demirel et al., 2001; Yamashita et al., 1999). Sob esse aspecto, há também evidências de que a elevação dos níveis de superóxido dismutase no miocárdio está associada com a cardio-proteção (Chen et al., 1998; Wang et al., 1998; Yamashita et al., 1999). Estudo recente forneceu evidência direta para associar o aumento da superóxido dismutase induzido pelo exercício à cardio-proteção. De fato, Yamashita et al. (1999) demonstraram que o bloqueio dos níveis elevados de superóxido dismutase no coração, resultou em perda da cardio-proteção induzida pelo exercício. Entretanto, embora os resultados destes experimentos sejam promissores, um estudo raramente fornece uma resposta completa para uma questão complexa. Portanto, estudos adicionais são necessários para fornecer evidência definitiva de que um nível elevado de superóxido dismutase no miocárdio seja o único mecanismo responsável pela cardio-proteção induzida pelo exercício.

Antioxidantes Nutricionais e Cardio-proteção

Dado o importante papel que os radicais livres desempenham no dano cardíaco mediado pela I-R, não é surpreendente que exista um interesse crescente na possibilidade de que a suplementação com antioxidantes nutricionais possa promover cardio-proteção. Embora, numerosos antioxidantes tenham sido estudados, três antioxidantes naturais têm sido associados, individualmente ou em combinação, com a proteção contra o dano cardíaca induzido pela I-R (Tabela 1).

Tabela 1. Três antioxidantes dietéticos usuais que fornecem proteção contra o dano cardíaco induzido pelo I-R. 
Antioxidantes Resumo e mecanismo de proteção contra radicais livres Pesquisas associando antioxidantes com cardio- proteção
Vitamina E Antioxidante mais amplamente distribuído na natureza.Vitamina E, um termo genérico, refere-se a 8 diferentes estruturas variantes de tocoferóis ou tocotrienóis. São antioxidantes lipossolúveis que protegem contra os danos às membranas celulares, mediados por radicais livres. Coombes et al., 2000 ab
Vitamina C Antioxidante hidrossolúvel natural. Dois papéis como antioxidante: 1) recicla a vitamina E; 2) neutraliza os radicais livres diretamente. Mickle et al., 1989
Ácido a lipóico Antioxidante hidrossolúvel natural que pode reciclar a vitamina C. O ácido a lipóico também é capaz de neutralizar os radicais livres diretamente dentro da célula. Coombes et al., 2000 ab
 

Dos antioxidantes listados na Tabela 1, a vitamina E e o ácido a lipóico têm, recentemente, recebido maior atenção com relação a cardio-proteção. Especificamente, pesquisas usando modelos animais revelam que a suplementação dietética com estes antioxidantes resulta em proteção do miocárdio contra o dano por I-R (Coombes et al., 2000ab). É importante notar que a proteção do miocárdio do dano por I-R provavelmente é decorrente do sinergismo entre estes dois antioxidantes, em oposição às suas qualidades individuais como antioxidantes. Por exemplo, enquanto o ácido a lipóico é capaz de neutralizar diretamente os radicais livres, este antioxidante também recicla a vitamina C. Por outro lado, a vitamina C restaura a vitamina E à sua capacidade antioxidante durante períodos de estresse extremo. Conseqüentemente, está claro que os antioxidantes nutricionais trabalham como um time para proteger as células contra os danos mediados pelos radicais livres.

Embora estudos com animais sugiram que a suplementação dietética com antioxidantes forneça proteção contra o dano cardíaco induzido pela I-R, ainda não está claro se a suplementação com antioxidantes pode fornecer a mesma proteção em humanos. Além disso, como alguns antioxidantes podem ser tóxicos quando ingeridos em altas doses, a decisão de utilizar suplementos dietéticos antioxidantes deveria ser abordada com cautela e ser recomendada por nutricionista qualificado. Dado o forte potencial terapêutico dos antioxidantes, o principal desafio em pesquisa para o futuro é determinar a ingestão diária segura e ótima de antioxidantes nutricionais.

APLICAÇÕES PRÁTICAS
- O treinamento regular pode reduzir o risco de doença cardiovascular e fornecer cardio-proteção contra o dano por I-R.
- Evidência atual sugere que a cardio-proteção induzida pelo exercício é dependente tanto da duração quanto da intensidade do exercício. Embora, diretrizes definitivas de exercício para a proteção ideal não estejam disponíveis, tem sido demonstrado que 30 minutos diários de exercício realizados em intensidade relativamente alta (ex: corrida lenta) reduzem o risco de doença do coração e fornecem cardio-proteção.
- Evidência indica que os antioxidantes nutricionais podem fornecer cardio-proteção em animais. Desta maneira, o consumo de antioxidantes nutricionais de acordo com as DRIs é uma meta dietética prudente.
- Embora esteja claro que o consumo de antioxidantes dietéticos seja uma importante meta nutricional, é possível que o consumo de altas doses de antioxidantes nutricionais não seja vantajoso e poderia ser potencialmente prejudicial.

RESUMO
Está bem estabelecido que o treinamento diminui o risco de desenvolvimento de doença cardiovascular. Além disso, está claro que o exercício reduz as lesões oxidativas no miocárdio após o episódio de I-R. O mecanismo para explicar esta cardio-proteção induzida pelo exercício permanece pouco claro e continua a ser investigado. Os mecanismos potenciais deste efeito incluem a indução das proteínas de choque térmico e/ou melhorada capacidade antioxidante do miocárdio.

Estudos em animais revelam que a suplementação com vitamina E e ácido a lipóico pode fornecer proteção contra o dano cardíaca mediado pela I-R. Atualmente, não se sabe se antioxidantes nutricionais podem fornecer cardio-proteção em humanos; isto permanece uma importante área para pesquisas futuras.

SUPLEMENTO

PROTEGENDO SEU CORAÇÃO COM EXERCÍCIO E ANTIOXIDANTES NUTRICIONAIS

1o gráfico
Exercício reduz o risco de morte por doença do coração
Eixo x - Gasto energético com exercício (kcals por semana)
Eixo y - Risco relativo de morte
Linhas do gráfico: 1a de baixo para cima - Exercício vigoroso; 2a meio - exercício moderado e 3a - exercício leve

Figura S1 - Exercício e risco de morte por doença cardiovascular
1 MET - Gasto energético em repouso
3-4 METs - Gasto energético durante caminhada muito rápida
5-6 METs - Gasto energético durante corrida lenta

A doença cardiovascular é a maior causa de morte no mundo. Portanto, é importante encontrar maneiras de reduzir seu risco de desenvolver doença cardiovascular e proteger seu coração de um ataque cardíaco. O exercício regular e a ingestão adequada de antioxidantes nutricionais são dois componentes do estilo de vida que estão sob o nosso controle, os quais demonstraram fornecer proteção ao coração ("cardio-proteção"). Alguns exemplos de atividades que fornecem cardio-proteção incluem corrida, caminhada e ciclismo. Observe na figura S1 que a proteção associada ao exercício, contra a doença cardiovascular, segue uma relação de dose-resposta; em outras palavras, o risco de morte por doença cardiovascular é progressivamente menor quando o gasto energético decorrente do exercício aumenta de 500 para 3500 kcal por semana. Note que o exercício de intensidade moderada à vigorosa fornece a melhor proteção contra a morte por doença do coração. A tabela S1 mostra o resumo de uma prescrição de exercícios desenvolvida para fornecer cardio-proteção.

Tabela S1. Prescrição de Exercício para Obtenção de Cardio-proteção*

- Faça 30 minutos ou mais de exercício de "endurance" (3-7 vezes por semana).
- A intensidade do exercício deve alcançar ou exceder 3 METs (equivalente a uma caminhada muito rápida), ou mais, durante a atividade.
- Os exercícios recomendados incluem corrida, caminhada, natação ou ciclismo.

- De: Lee, I. M., C. C. Hsieh e R. S. Paffenbarger, Jr., Exercise intensity and longevity: The Harvard Alumni Health Study. JAMA 273: 1179-1184, 1995.

Antioxidantes Nutricionais e Cardio-proteção

Estudos recentes com animais sugerem que a suplementação dietética com antioxidantes (isto é, vitamina E e ácido a-lipóico) pode fornecer proteção cardíaca durante um ataque cardíaco. Estudos com animais também mostram que a suplementação com antioxidantes na forma medicamentosa (isto é, antioxidantes sintéticos), retarda a progressão da doença arterial coronariana. Todavia, ainda não está claro se a suplementação com antioxidantes pode fornecer a mesma proteção em humanos. Além disso, uma vez que doses muito altas de alguns antioxidantes poderiam gerar efeitos adversos prejudiciais, a decisão de utilizar suplementos antioxidantes dietéticos deve ser adotada com cautela. Com base no nosso conhecimento atual sobre antioxidantes, uma meta dietética prudente seria alcançar as Ingestões Dietéticas de Referência (DRIs) para as principais vitaminas (ex: vitaminas A, E e C) e minerais (ex: zinco, cobre, magnésio e selênio) antioxidantes, por meio de uma dieta variada. Em outras palavras, a regra geral é que as necessidades dietéticas das principais vitaminas e minerais são melhor alcançadas com a ingestão de alimentos do que com o consumo de suplementos e esta regra também deveria ser seguida para os antioxidantes. Conseqüentemente, alcançar as DRIs para vitaminas e minerais antioxidantes por meio da ingestão de dieta rica em hortaliças e frutas é uma conduta segura para a obtenção dos benefícios máximos para a saúde a partir dos antioxidantes.

A tabela 2 lista algumas importantes fontes alimentares de antioxidantes.

Tabela S2. Fontes dietéticas de vitaminas antioxidantes.
Vitaminas antioxidantes Fontes dietéticas
Vitamina E Óleos vegetais (ex: milho, soja), grãos, frutos oleaginosos e aspargos
Vitamina C Frutas cítricas, tomates, batatas, hortaliças verdes
Carotenóides (Pró-vitamina A) Cenoura, brócolos, espinafre, batata doce, pêssegos